Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键的发展年度回顾

风湿病反馈技术关键因素成效本年度简介为我们呈现了在过去的 2018 年中的所夺得的关键因素成效，在这些评论中的，该反馈技术的主要专家描绘出了他们筛选的本本年度 3-5 项关键因素成效，概述了它们的临床直接影响，以及对理论上和愿景研究变为果的直接影响。

该本年度简介在线发表于风湿反馈技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响位点 IF：15.661）上，小编将带您饱览风湿病反馈技术前沿成效的精彩内容。

1-腹水的预防措施和外科手术

2018 年，腹水发烧的外科手术夺得了重大成效，显现了一种原先由医生主导者的提高胰岛素腹水的监管方法，并有证据声称别嘌呤酯确实比非布司他具备更好的心甲状腺耐用性。

关键因素成效：

以医生为主导者的护理执法人员可以改善腹水患儿的治果，而且具备变为本效益 1

非布司他在腹水和冠心病患儿中的不应谨慎使用 2

IL-1β类似若无巴恩斯单炎可以预防措施腹水发烧而不改变胰岛素腹水准确度 3

腹水的监管建议

编号

中的选意见

1

医疗保健执法人员须要提供者医疗保健方面反馈，做到患儿教育管理工作

医疗保健执法人员使用风湿病学才会胰岛素腹水建议完成达标外科手术，进而提供者有效的腹水监管

解决患儿对病因的立场，并向他们提供者有关腹水的政治性、诱因、关联、后果和外科手术计划的反馈

2

评估腹水的严重持续性和胃癌

腹水的严重持续性可以通过腹水故称的普遍存在或MRI上的侵蚀主导作用来评估

对高血压、乳癌、慢性肾脏病因、冠心病、肥胖症等共病不应完成筛查和必要外科手术

3

来让胰岛素腹水含量的期望

一般患儿 6u2009mg/dl

腹水故称腹水、侵蚀主导作用性腹水患儿 5 mg/dl

4

开始引腹水外科手术

根据普遍存在的胃癌选择提高腹水外科手术和起始外科手术的mg

使用别嘌呤酯作为主力外科手术

非布司他外科手术同时普遍存在冠心病的患儿并不须要要谨慎

保障患儿对确实在开始提高腹水外科手术之后频繁引发的腹水发烧有预防措施措施，有预防措施腹水发烧的联合行动

5

检测胰岛素腹水和滴定腹水外科手术以夺得成功

每月检测胰岛素腹水，直到夺得成功

频繁的随访患儿确实有助于坚持外科手术

保障引腹水外科手术更好

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞才会生若无合变为是 RA 潜在的炎病毒外科手术种系统设计

长期以来细胞才会生若无合变为一直是生若无学的前沿，但在过去的十年中的，我们逐渐了解到细胞才会生若无能量学在调节致病细胞才会功能全面性的重要性。2018 年的功能研究变为果现在强调细胞才会生若无合变为是类风湿关节炎的潜在外科手术各种因素。

如何通过新陈生若无合变为来调控瘙痒的呢？后面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中的细胞才会生若无合变为调节基质和致病细胞才会的瘙痒过程，如下图所示。己糖浆磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节变为体细胞才会的集滑内层细胞才会的蹂躏性。通过脱氧炎原 GPR91 转化变为的脱氧抑制主导作用细胞才会内的甲状腺生变为，通过低氧抑制主导作用位点 1α(HIF1α) 调节甲状腺表皮激素 (VEGF) 生变为。单核细胞才会内中的灭活糖浆原合变为酶磷酸化 3β(GSK3β) 引致NADH和氧底若无提高，自由基生变为提高，磷酸化内层电位提高，磷酸化方面内层的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素成效：

变为体细胞才会的集滑内层细胞才会极限NADH，表达大量己糖浆磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其蹂躏性状；阻碍 HK2 是一种原先外科手术策略 1

通过脱氧炎原 GPR91 排泄的脱氧抑制主导作用细胞才会内的甲状腺生变为性状，通过低氧抑制主导作用位点 1α激活甲状腺表皮激素表皮，引致迁离、蹂躏和甲状腺萌发提高 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉病因中的，糖浆原合变为酶磷酸化 3β种系统设计激活依赖于上皮细胞到磷酸化发运矿物质，细胞才会内的生若无合变为娱乐活动提高 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作功能中的微生若无组的主导作用

更进一步狼疮（SLE）是多肾脏自身致病病因的体现，它是由宿主部署种系统设计的过度激活和对最基本的一个人一组部分的致病识别引致。在 2018 年，肾脏致病和候选病原体的失调扩张变为为 SLE 发作功能中的最前沿的关键因素成效。

关键因素成效：

在狼疮易感小鼠和更进一步狼疮 (SLE) 患儿亚群中的，病原体从腹腔转到到肝脏，确实涡轮抑制主导作用方面基因的表达和自身炎体的激发 1

对胺基酸体 Ro60 的原始菌株共栖互补若无完成致病启动，可使易感个体激引发理自身致病和病因方面的自身致病 2

与干燥症候群患儿近似于，SLE 患儿肾脏肠胃多的集性有限；相比之下，这2组患儿的食道肠胃一组有不小差异 3

后面是确实引致 SLE 发作的致病生若无功能右图：在健康人群中的，肾脏屏障完好，由多种若无种一组的肾脏肠胃处于经年累月点稳定状态。引发明显的更进一步狼疮 (SLE) 确实与肾脏肠胃多的集性有限和肾脏屏障损害有关，从而引致许多多种不同的肠胃方面的致病失调。菌株转到到引流淋巴结和肝脏可引致芳基乙烷炎原 (AhR) 系统设计的激活、I 型抑制主导作用 (IFN) 方面基因的表达提高以及自身炎体的激发。早期肾脏定植形变为 B 细胞才会努，并且有助于微生若无群若无种的平衡点和对就其自身致病发作若无理政治性的人类自身上皮细胞的菌株直向互补若无的敏感性。掩盖于菌株直系互补若无可以激起自身炎体（例如胺基酸核细胞内 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类似若无来优化外科手术

Wnt 路径外周种系统设计是目前为止用作骨质疏松症的合变为生若无合变为治疗的期望。2018 年的研究变为果揭示了更多关于内源性控制 Wnt 方面路径外周的反馈，包括天然 Wnt 抑制主导作用功能和原先合变为生若无合变为路径路中，可以用来克服理论上外科手术随之而来的再一。

关键因素成效：

内源性 Wnt 类似若无在骨中的的下调，这确实是炎硬化细胞内治疗的合变为生若无合变为主导作用的平台期诱因，也确实是炎 Dickkopf 方面细胞内 1 治疗的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 路径路中确实是一种原先低密度脂细胞内炎原方面细胞内 5 (LRP5) 独立的合变为生若无合变为种系统设计 3

以前认为苞氨酯-1-磷酸酯是偶联位点，那时候确实是炎转化变为外科手术的各种因素 4

针对经典 Wnt 路径外周的治疗随之而来的再一有很多：针对低密度脂细胞内炎原方面细胞内 5 (LRP5) 激活的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的炎硬化剂外科手术的初始mg虽然是合变为生若无合变为的，但才会激起天然 Wnt 类似若无的下调，并在后续完全一致mg的外科手术中的被反转。随着时间的推移，这种下调抑制主导作用了外科手术的合变为生若无合变为主导作用，引致「外科手术平台」。2018 年确定了包含 Wnt 路径转导和苞氨酯-1-磷酸酯路径种系统设计在内的合变为（或半合变为）路径种系统设计。这些种系统设计是否受到天然 Wnt 类似若无下调的限制由此可知不清楚。攻克 Wnt 类似若无下调的其他方法是阻碍多种类似若无或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 类似若无时代的即将来临

Janus 磷酸化（JAK）类似若无（jakinibs）通过大量激活炎病毒中游路径外周，可有效外科手术自身强效病因和风湿性病因。那时候现在研发出原先 JAK 类似若无，可以选择性抑制主导作用个体 JAK 细胞才会种系统设计，拥有更窄激活谱，但这些类似若无与现有药若无相比如何？

关键因素成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性类似若无，在银屑病关节炎的外科手术中的显著，且没有意想不到的耐用性问题 1

非甾体类炎炎药无效的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的系统设计性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇